研究详细说明了多药物转运蛋白的调节

范德比尔特大学的研究人员已经发现蛋白质泵如何区分它将从细胞中排出的化学物质和阻止其作用的抑制剂。

这种称为P-糖蛋白的泵通过去除潜在有害的化学物质来保护细胞，但当这些化学物质是治疗药物时，它有助于抗药性 - 这对癌症治疗造成了特殊的问题。“ 科学 ”杂志报道的新发现可以指导开发更有效的抑制剂，以预防癌细胞对化疗的抵抗。

这项研究回答了一个关于P-糖蛋白的长期问题，Hassane Mchaourab博士，Louise B. McGavock分子生理学和生物物理学教授说。

Mchaourab将P-糖蛋白描述为一个由两部分组成的分子机器：一个燃烧ATP 的引擎和一个为底物提供通道的跨膜结构域(一个由转运蛋白移动的分子)。发动机利用的ATP能量驱动了化学物质从细胞中移出的构象变化。

目前尚不清楚的是“ATP引擎如何知道一种化学物质在跨膜区结合，这是一个分子'英里'，”Mchaourab说。

“在人类中，这种转运蛋白会喷出化学物质，包括抗生素，抗癌化疗药物，抗抑郁药，阿片类药物......是什么使分子成为这种非常多样化的泵的基质，是什么使分子成为抑制剂?”

目前的研究遵循Mchaourab及其同事两年前在“ 自然 ”杂志上报道的研究结果。P-糖蛋白具有两个ATP燃烧位点，研究人员发现使用光谱法(双电子 - 电子共振，DEER)，这两个位点在结构上是不对称的 - 首先是一个位点，然后第二个位点燃烧ATP。他们还发现两个连续步骤与底物识别有关。

Mchaourab记得范德比尔特大学医学中心科学作家Bill Snyder问了一个让他停下来的问题 - 为什么大自然会设计一个不对称引擎?

“我回答说，这可能是运输商知道它是否装载基质的方式，”Mchaourab说。“但我们已经完成了所有基质存在的实验 - 因为这就是转运蛋白的运作方式。” 研究人员没有研究在没有底物的情况下ATP燃烧位点的结构。

“这是一个星期五，我醒来的那天晚上想起比尔的问题，”Mchaourab回忆道。“星期一，我让Reza(一名博士后研究员)重复实验并去除基质。瞧，发动机变得对称 - 哪一方首先燃烧ATP并不重要。”

在使用P-糖蛋白第三代抑制剂的其他研究中，研究人员发现这些抑制剂也稳定了对称状态，但与空状态不同。

“一种抑制剂会阻塞运输车，使其无法进入不对称状态，无法进行动力冲程 - 运输车从我们称之为向内的方向移动到外向的并且吐出的步骤基质，“Mchaourab说。

了解由底物与抑制剂稳定的P-糖蛋白的不同构象将使筛选更有效的抑制剂分子成为可能。它也可能有助于研究人员了解为什么现有抑制剂在临床试验中表现不佳。

“P-糖蛋白是如此重要的临床靶点，”Mchaourab说。“现在我们意识到抑制剂也可以解决发动机的不对称问题.P-糖蛋白知道它是否是空的，或者它是否通过调节不对称水平与底物或抑制剂结合。”